新藥的開發是乙個複雜的過程，從最初的靶標發現到最終成藥可能需要12-15年的時間，成本可達十億美元甚至更多。靶標的發現可以來自各種**，包括學術研究、臨床研究以及商業計畫等。
藥物開發計畫的啟動，是因為有一種疾病或臨床狀況沒有合適的醫療產品可用，這種未滿足的臨床需求正是該項目的潛在驅動動機。在為一項耗資巨大的藥物開發計畫選擇靶標之前，可能需要多年的時間來建立具備支援性的證據，以確定具有適當特徵的分子，從而製造目標藥物。
在臨床上的失敗藥物主要有兩個原因。第乙個原因是因為它們沒有作用，第二個原因是因為它們不安全。因此，在開發新藥物的過程中，最重要的步驟之一是確定和驗證藥物的靶點。
這裡的靶點是乙個廣義的術語，囊括了蛋白質、基因、rna等。乙個好的靶點需要具有療效、安全性、滿足臨床和商業需求，最重要的是「可成藥「。乙個可成藥的靶點可以被**的藥物分子所結合，並且在結合後能夠引發生物反應。
靶點的確定主要基於生物醫學資料的可用性。可用的資料來自各種**，包括出版物、專利資訊、基因表達資料、蛋白質組學資料、轉基因表型以及化合物篩選資料等等。
確定靶點的方法還包括，檢查mrna/蛋白質水平，以確定它們是否在疾病中表達、是否與疾病的惡化或進展相關聯；遺傳多型性與疾病的進展或風險是否相關，或者多型性是否起著作用。例如：家族性阿爾茨海默病（ad）患者通常在澱粉樣前體蛋白或前蛋白酶基因中有突變，導致大腦中產生並沉積大量與ad特徵相關的aβ肽。
還有一種選擇靶點的方法是使用表型篩選來識別與疾病相關的靶點。例如，kurosawa等使用噬菌體展示抗體庫來分離結合於腫瘤細胞表面的人單轉殖抗體（mabs）。轉殖體通過免疫染色逐個進行篩選，選擇出對惡性細胞有優先和強烈染色的抗體。然後，通過免疫沉澱分離並通過質譜鑑定了這些轉殖體識別的抗原，其中一些可能是相應癌症**的有用靶點[2]。
一旦確定目標，接下來需要對其進行全面的驗證。驗證技術多種多樣，雖然每種方法都是有效的，但通過多重驗證的方法可以大幅增加對觀察結果的信心。
常見的方法如下：
1. 反義技術：
反義技術利用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides）或反義rna（antisense rna）來調控或抑制特定基因的表達。這種技術的基本原理是通過合成與目標基因的mrna序列互補的反義寡核苷酸或反義rna，從而干擾或阻止目標基因的翻譯過程，使其不被轉錄成蛋白質。
2. 轉基因動物：
轉基因動物是指在其基因組中插入外源dna的動物。這些外源dna通常是與特定基因相關的dna序列，可以用來研究該基因的功能。轉基因動物可以通過多種方法建立，包括基因敲除、基因敲入和基因突變，是研究基因功能和疾病機制的重要工具。
3. sirna靶標驗證。
sirna靶標驗證是一種利用小干擾rna（sirna）來驗證潛在藥物靶點的技術。在這種技術中，雙鏈rna（dsrna）特異性地靶向要沉默的基因被引入到細胞或生物體中，被識別為外源遺傳物質並啟用rna干擾（rnai）途徑。核酸酶蛋白dicer被啟用，結合並切割dsrna，產生21-25個鹼基對的雙鏈片段，其中有一些未配對的懸垂末端。這些sirn**段與靶向mrna結合，導致其降解，從而抑制目標基因的表達。通過觀察sirna沉默後的表型，可以驗證潛在藥物靶點的功能。
4. 單轉殖抗體：
單轉殖抗體是一種極好的靶標驗證工具，因為它們與靶分子表面的更大區域相互作用，甚至可以更好地區分密切相關的靶標，並且通常提供更高的親和力。相比之下，小分子由於需要與靶標通常更保守的活性位點相互作用而處於不利地位，而可以選擇抗體與獨特的表位結合。這種精湛的特異性是它們缺乏非機械（或「脫靶」）毒性的基礎——這是與小分子藥物相比的主要優勢。
5. 化學基因組學：
化學基因組學是一種系統應用工具分子進行靶標識別和驗證的方法。可以定義為對化合物對基因組的反應的研究。其目標是快速識別新藥物和藥物靶點，包括從靶點識別和驗證、化合物設計和化學合成到生物測試的多個早期藥物發現技術。該方法的最終目標是提供針對基因組編碼的每個蛋白質的化學工具。其目的是在對靶點進行全面投資和篩選活動之前，使用這些工具來評估細胞功能。
在靶點確認後是苗頭化合物（hit）的篩選。hit是指對特定靶標或作用環節具有初步活性的化合物。發現hit的主要途徑包括隨機篩選的方法和理性設計的方法。理性設計的方法主要基於受體或配體結構和機制的分子設計。人工進行分子設計是一項複雜艱難，費時又燒錢的龐大工程。藥物研發工作者通常會採用虛擬篩選的方式獲得hit。
進行計算機虛擬篩選有兩種方式可以選擇。
基於受體的虛擬篩選，從靶蛋白的三維結構出發，研究靶蛋白結合位點的特徵性質以及它與小分子化合物之間的相互作用模式，根據與結合能相關的親和性打分函式對蛋白和小分子化合物的結合能力進行評價，最終從大量化合物分子中挑選出結合模式比較合理的、**得分較高的化合物，用於後續的生物活性測試。
基於配體的虛擬篩選，一般是利用抑制活性的小分子化合物，根據化合物的形狀相似性或藥效團模型在化合物資料庫中搜尋能夠與它匹配的化學分子結構。最後對這些挑選出來的化合物進行實驗篩選研究。
在hit的基礎上，通過admet**分析、類藥五原則，結合靶標分析階段的文獻調研和生物資訊學分析所獲得的資訊以及生物活性驗證等等，除掉大部分研發風險高的hit，可獲得先導化合物（lead）。先導化合物，意為通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學結構的化合物，用於進一步的結構改造和修飾，是現代新藥研究的出發點。
從先導化合物到候選藥物，我們需要對先導化合物的各種缺陷通過分子對接、生物電子等排原理、前藥原理等技術方法進行結構改造和修飾。
總之，候選藥物的研發階段包含了創制藥物的四大要素：靶標分析、檢測模型、先導化合物發現和先導化合物優化。基於多學科交叉的藥物分子設計是目前實現新藥創制的主要途徑和手段。
關於苗頭化合物（hit），先導化合物（lead），臨床前候選化合物（pcc）的區別，可檢視小陶之前的回答。
即使候選物被選定，進入臨床階段的化合物流失率也很高。一般來說十個候選物中只有乙個才能成功上市，在這個階段，失敗的經濟後果要高得多。業界一直在就如何提高成功率進行激烈的討論，目標是「快速和廉價地失敗」。因為一旦候選物進入臨床階段，要終止該專案可能變得越來越困難，因為此時該專案已被公眾所知，終止可能會影響公司的信譽度和價值。
所以在臨床開發之前進行更多的研究，如改進的毒理學篩選（利用失敗的藥物來指導這些檢測），建立基於深入了解疾病的**性轉化模型，以及確定生物標誌物等可能有助於在臨床前階段增加藥物價值，並最終有助於將更有效的藥物帶給患者。
參考文獻：hughes jp, rees s, kalindjian sb, philpott kl. principles of early drug discovery. br j pharmacol. 2011;162(6):1239-1249. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x
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