牙周炎是菌斑引起的發生於牙周支援組織的免疫炎症性疾病，可導致附著喪失，牙槽骨吸收，牙齒脫落等臨床症狀。牙周支援組織炎症會導致牙齦上皮通透性增加，微生物、內毒素和炎性細胞因子可能藉此進入全身血液迴圈，進而引發全身炎症反應。
炎症在 ad 中具有重要作用，外周感染可能會加速 ad 的發作和進展。
越來越多的證據支援牙周炎與 ad 之間具有相關性。在一項為期3 年的隨訪研究中，重度牙周炎患者與非牙周炎患者相比，認知能力下降的風險增加了兩倍。有報告 指 出 ， 在 ad 患 者 屍 體 的 腦 組 織 中 鑑 定 出 來自牙周病原體的脂多醣（lipopolysaccharide，lps）。
在動物實驗中，ilievski 等通過對野生型小鼠進行口腔接種牙齦卟啉單胞菌（porphyromonas gingivalis，p. gingivalis ）22 週後，發現小鼠海馬產生神經炎症、aβ沉積等特徵性 ad 病理改變。基於牙周炎對全身炎症的影響以及炎症在 ad **進展中的潛在作用，牙周炎可能是ad 發生和進展的危險因素。
關於牙周炎參與 ad 的發病機制目前有以下幾種，有學者認為牙周炎產生的內毒素、炎症介質等通過血液迴圈或周圍末梢神經通路進入大腦，啟用神經膠質細胞，使大腦產生持續性的炎症，導致神經元破壞、aβ沉積等，進而影響ad。
也有部分學者認為牙周炎引起的牙齒脫落造成的血漿皮質酮水平公升高，海馬區的神經發生和突觸素表達受到抑制、大腦皮層活動和血液中氧含量減少等機制影響ad的發生及進展
先前研究主要聚焦牙周致病菌及其產物通過損傷的牙周袋內壁入血，但它們也可能進入腸道，改變腸道菌群進而影響全身健康。腸道作為下消化道的一部分，與口腔有著密切的聯絡。最近研究表明，牙周病與炎症性腸病、結直腸癌等多種腸道疾病的進展有關。
一項基於人群的佇列研究發現，牙周炎患者發生潰瘍性結腸炎的風險也比無牙周炎對照組高。口腔致病微生物可能隨唾液吞嚥定植在腸道進而影響腸道菌群。
因此，口腔菌群失衡及牙周炎導致的腸道免疫反應可能會影響腸道微生物群。當腸道菌群失調、有害細菌佔主導地位時，細菌內毒素、代謝物等有害物質會損害腸道上皮，並通過受損的腸道上皮進入全身迴圈，導致胃腸道、神經系統性疾病等全身疾病發生。
occludin 和 zo-1 是構成腸道物理屏障的緊密連線（tight junctions，tjs）的重要組成部分，對維持腸屏障的功能具有重要作用。
近來臨床研究表明，腸道微生物群可能影響神經系統疾病的發生、發展。有研究發現，ad 患者腸道微生物群的組成和生物多樣性與健康人不同。腸道微生物群可以通過神經、免疫及內分泌等途徑與中樞神經系統相互影響，並被稱為腸腦軸。
腸道微生物群可以產生許多能夠影響大腦功能的化學物質，如短鏈脂肪酸、神經遞質等。腸-腦軸在神經退行性病變中的調節作用越來越被認可。
bercik等人利用微生物群移植發現，小鼠的菌株特異性行為特徵可以隨微生物群傳播。kim等人將正常小鼠的糞便微生物群移植給 ad 轉基因小鼠後，改善了ad 轉基因小鼠aβ沉積、神經纖維纏結的形成和認知障礙。因此，腸道微生物群組成的改變可能會影響ad的神經損傷和記憶功能。
神經炎症是 ad 的神經病理學特點之一。toll 樣受體（toll-like receptors, tlrs）是先天免疫中重要的模式識別受體，包含不同型別，其中toll 樣受體4（toll-likereceptor-4,tlr4）在中樞神經系統的常駐免疫細胞小膠質細胞中大量表達，主要識別lps 以及 aβ等。tlr4/ nf-κb 訊號通路與抗炎免疫機制緊密相關，對炎症發生發展至關重要。
tlr4 訊號通路分為依賴髓樣分化因子一旦配體啟用tlr4，銜接蛋白 myd88 募集並啟用白細胞介素-1 受體相關激酶（interleukin-1receptor-associated kinases , irak），使 irak 從受體複合物中解離，隨後啟用ikk複合體，iκb 發生磷酸化，nf-κb 被啟用並穿過核孔進入細胞核，啟動基因轉錄，調控趨化因子、細胞因子、協同刺激因子等的表達。
健康機體中，nf-κb處於靜息狀態存在於胞漿中，但細胞在炎症刺激下，nf-κb 會被啟用進入細胞核進行轉錄作用。
炎症因子不斷產生會損傷周圍健康的神經組織，而受損的神經元分泌的因子又能誘導小膠質細胞的再次啟用，周而復始，構成惡性迴圈，導致神經元進行性丟失。
因此，我們推測牙周炎症及其致**子除借由牙周袋潰瘍缺損內壁經血源播散外，尚可能通過影響腸道菌群進而影響 ad 的發生發展。基於此，本研究本研究分別採用絲線結紮構建牙周炎模型和側腦室注射 aβ25-35構建ad 模型。
通過觀察牙周炎對大鼠認知功能的影響，同時觀察其對腸道微生物及腸屏障的影響，以及其對大鼠海馬組織血腦屏障、tlr4/ nf-κb 通路的影響，初步**腸道菌群在牙周炎影響ad中的作用，為預防及早期干預 ad 提供理論基礎。
流行病學證據表明牙周炎與 ad 的發展具有密切關係，但作用機制尚不清楚。牙周炎是由於菌斑微生物的改變以及炎症介質的釋放，導致牙周結締組織附著破壞進而引起牙槽骨吸收的炎症性疾病。本研究對上頜第。
一、二磨牙採用絲線結紮，可導致菌斑堆積，發生類似於臨床中觀察到的附著喪失和骨吸收等症狀。
aβ25-35是aβ完整肽鏈的關鍵片段，它們具有相同的神經毒性效應，且作用機制相同。雙側海馬或側腦室注射 aβ25-35可以誘導大鼠出現學習記憶障礙，該模型已被廣泛應用於ad研究。
本研究通過對大鼠雙側側腦室注射 aβ25-35誘導 ad 模型，以研究牙周炎對大鼠學習和記憶障礙的影響。aβ主要由錯誤摺疊的 aβ1-40和 aβ1-42組成，aβ1-42更容易形成寡聚體，並與突觸功能障礙有關。
本研究 ad 組、ap 組與c 組相比，海馬aβ1-42表達水平顯著增加，這與 aβ25-35誘導大鼠學習記憶障礙並伴隨較高的aβ1-42蛋白水平的報道相一致。本研究水迷宮實驗結果顯示 ad、ap 組與c 組相比，在目標象限停留的百分比及穿越平台次數明顯減少。大腦神經元丟失是ad 的主要病理特徵之一，與認知功能密切相關。
利用 he 染色和尼氏染色觀察大鼠大腦海馬ca3 區神經元形態並對正常神經元進行計數，結果顯示 ad、ap 組與 c 組相比，神經元數量減少並出現結構破壞，細胞核固縮等現象。
其中，p 組在目標象限停留的百分比、穿越平台次數結果與ad 組相似。ad組神經元數目較 p 組明顯減少，海馬 aβ1-42表達水平較 p 組明顯增加，但是，p 組神經元數目、海馬 aβ1-42表達水平較 c 組具有明顯差異，且變化趨勢與ad 組一致，提示牙周炎會促進 ad 相關的特徵性病理損害。
同樣，ding等通過對中年小鼠連續 6 周灌胃 p. gingivalis 後，水迷宮行為學實驗結果顯示小鼠學習記憶功能受損。因此，我們推測牙周炎本身即可能導致大鼠學習記憶功能障礙。
本實驗中 ap 組目標象限停留的百分比較 ad 組明顯減少，且ap 組較ad組海馬aβ1-42表達水平顯著增加，提示牙周炎可能會加重 ad 認知障礙程度。
腸神經可以通過迷走神經與大腦相聯絡，迷走神經末端與腦幹核團相連，包含傳入及傳出纖維，可將腸道的變化傳遞給大腦，同時大腦還可以控制腸道的功能。神經內分泌因子（如激素）及免疫細胞釋放的炎症有關細胞因子可以通過腸黏膜及血腦屏障並影響腸及大腦功能。
為研究牙周炎影響 ad 的可能途徑，我們通過 16s rdna 測序檢測牙周炎對大鼠腸道菌群的影響。有趣的是，我們的研究發現，牙周炎會導致大鼠腸道菌群失調，並且在屬水平上，ad 組腸道菌群的變化與單純牙周炎組極為相似。
有研究發現，比較兩組 chao1 指數，ad 轉基因小鼠比野生小鼠的腸道菌群更豐富。主座標分析圖中，p、ad、ap 組的樣本較 c 組有一定偏移。分別在門和屬水平上檢測大鼠腸道菌群的差異，表明 p、ad、ap 組與對照組相比腸道微生物群存在菌群紊亂。p、ad、ap 組擬桿菌與厚壁菌門比值與 c 組相比，呈下降趨勢。先前的研究表明，擬桿菌與厚壁菌門比值下降與各種炎症相關疾病高度相關。
因此，過往研究中ad腸道菌群變化與本研究中 ap 組並不完全一致可能與樣本量、飲食、物種、個體差異等因素有關。我們在實驗中嚴格控制大鼠的飲食、生活環境，所有大鼠吃相同的食物並生活在同一環境。
因此，排除了飲食、吸菸和壓力等混雜因素對各組的影響。在屬水平，我們發現 p、ad、ap 組乳桿菌屬較 c 組增多。雖然乳桿菌屬是常見的益生菌，但其分類複雜且不易區分。
不同物種的乳桿菌屬可能對炎症起著不同的作用。同樣，wang等人發現炎症性腸病患者糞便中乳桿菌屬顯著高於正常對照組。
腸桿菌志賀菌屬與促炎因子有關，其水平與神經病理改變常呈正相關，但關於腸桿菌志賀菌屬豐度的研究結果不太一致，自閉症譜系障礙患者腸桿菌志賀菌屬豐度低於健康對照組。
結腸癌或多發性硬化症表現出高丰度艾克曼菌屬。我們研究發現，與c 組相比，ad組艾克曼菌屬豐度顯著降低，但 p 組及 ap 組無統計學差異。
因此，關於艾克曼菌屬對於ad的影響還需進一步確定。細菌能夠合成、釋放神經遞質，因此腸道菌群失調導致遞質的變化在ad發病機制中存在潛在關聯。
氨基丁酸及谷氨酸是兩種對正常認知功能的維持具有重要作用神經遞質。有研究發現，羅姆布茨菌屬、嚴格梭菌屬可以影響海馬區谷氨酸/γ-氨基丁酸-谷氨醯胺迴圈，並且與海馬γ-氨基丁酸的變化呈正相關，表明腸道菌群可能影響機體的代謝進而影響認知功能。
有研究發現海馬乳酸水平與羅姆布茨菌屬、嚴格梭菌屬相對豐度呈負相關。乳酸鹽是一種神經元能量物質，但大腦乳酸水平長期增加可能導致認知能力下降。
本研究結果顯示，牙周炎可導致大鼠學習記憶能力損害，且可加重aβ25-35 誘導的 ad 模型大鼠學習記憶功能損害及以海馬區神經炎症反應、aβ沉積等為特徵的ad樣病理改變。這些變化可能與牙周炎影響腸道菌群進而影響腸腦軸有關。
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