撰文 | 木兰之枻生活在人体内的微生物群落通常被称为“微生物组”（microbiome），其生理状态对人体健康至关重要。与人类一样，微生物经常会遭受噬菌体病毒的感染，此时它们会借助自己的免疫系统如crispr来防御病毒在微生物组中的肆意传播。这其中iii型crispr系统具有非常多样的抗感染机制：一部分系统会直接借助核心组分cas10的hd核酸酶活性杀伤病毒；还有部分系统则会诱导合成第二信使如环寡聚腺苷酸（coa），之后通过coa激活下游效应物如csm6/csx1介导各类rna和ssdna的非特异性降解（mol cell｜细菌大战噬菌体：辅助核酸酶诱导顿挫感染）。此外，近年来研究者还在部分微生物如脆弱拟杆菌(b.fragilis)中发现，iii型crispr系统与cora家族蛋白有密切关联，这提示我们iii型crispr系统的抗病毒机制还有更多值得探索之处。近日，来自英国圣安德鲁斯大学生物学学院的malcolm f. white实验室（第一作者为haotian chi）在nature发表题为antiviral type iii crispr signalling via conjugation of atp and sam的**。文章对脆弱拟杆菌的iii型crispr系统进行了深入探索。研究发现了一种新型第二信使分子sam-amp，它能调控部分iii型crispr系统发挥抗病毒功能，最终诱导被病毒感染细胞的自我毁灭（又称为“利他性自杀”， altruistic suicide），以保护邻近正常细胞免受感染。
文章伊始，研究者通过对iii型crispr系统的核心蛋白cas10进行系统发育进化树分析，发现了三大类cora相关的iii型crispr系统，其中最大的一类cora-1与iii-b型crispr系统cmr相关。研究还指出，编码cora-1蛋白的基因簇中，cora基因与磷酸二酯酶（如脆弱拟杆菌中为nrn，口腔链球菌中为dedd）编码基因毗邻。研究者还注意到，肉毒杆菌中的cora相关iii型crispr系统中，磷酸二酯酶能被噬菌体sam（s-腺苷甲硫氨酸）裂解酶相关蛋白替代，这提示我们nrn蛋白的功能或许与sam有关。为研究cora相关crispr系统的抗病毒机制，研究者首先在大肠杆菌中对脆弱拟杆菌**的cmr系统功能进行了检测。结果显示，脆弱拟杆菌cmr系统的抗病毒能力高度依赖核心蛋白cas10及效应蛋白cora和nrn。此外，脆弱拟杆菌cmr系统依赖cas6亚基加工crrna，并借助cas7亚基切割目标rna而发挥抗病毒功能。已知脆弱拟杆菌cmr系统的核心组分cas10缺少hd核酸酶功能域，这提示研究者第二信使分子很可能是其抗病毒能力的关键因子。已有研究仅发现一种iii型crispr系统的信使分子环寡聚腺苷酸（coa），但脆弱拟杆菌的cmr系统缺乏生成coa的能力，这表明很可能有一种未知的信使分子参与其中。之后研究者通过利用hplc和质谱技术发现了脆弱拟杆菌cmr系统抗病毒的全新信使分子sam-amp。研究还发现，在sam-amp的合成过程中，cas10的d70和e151位点是关键。最后研究者还通过天然凝胶电泳实验指出， sam-amp很可能通过结合cora调控脆弱拟杆菌cmr系统实现抗病毒免疫。研究还发现，脆弱拟杆菌的nrn蛋白能特异性降解sam-amp，这对cmr系统抗病毒免疫的“开与关”非常重要。由于sam-amp此前从未被报道过，让这项工作充满挑战，对此，第一作者chi博士表示：“sam-amp的存在完全出乎意料，这也提示我们，细菌免疫系统还有很多值得探索的方向。”主持这项研究的负责人malcolm white教授也评论道：“由于病毒不断感染细菌，我们所有人的肠道微生物几乎每天都在合成sam-amp分子。一方面，探索该分子如何影响细菌，以及我们的体细胞是否也能够感知病毒入侵时的“遇险信号”将会是非常有趣的；另一方面，既然我们已经知道如何制造sam-amp分子，将来我们就可以操作其组成元件以制造一大类具有潜在生物医学应用前景的新化合物。”总体而言，本研究发现了调控iii型crispr系统抗病毒感染的全新信使分子sam-amp。这一研究让我们对iii型crispr系统抗病毒免疫的机制有了更深入和全面的了解和认识。新型分子sam-amp的发现也为具有潜在生物医学应用前景的新型化合物开发提供了新思路。原文链接
参考文献
1. mayo-muñoz d, et al. type iii crispr-cas provides resistance against nucleus-forming jumbo phages via abortive infection.mol cell.2022 dec 1;82(23):4471-4486.e9.2. niewoehner, o., garcia-doval, c., rostol, j.t., berk, c., schwede, f., bigler, l., hall, j., marraffini, l.a. and jinek, m. (2017) type iii crispr-cas systems produce cyclic oligoadenylate second messengers.nature, 548, 543-548.3. kazlauskiene, m., kostiuk, g., venclovas, c., tamulaitis, g. and siksnys, v. (2017) a cyclic oligonucleotide signaling pathway in type iii crispr-cas systems.science
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