癌症免疫**主要是增强或恢复患者免疫系统识别、杀伤肿瘤细胞的能力，但是肿瘤细胞很“狡猾”，能通过多种机制来抵御免疫**，比如通过生成新的血管阻止t细胞到达肿瘤。因此与肿瘤血管生成相关的vegf靶点就非常热门，已有14种药物获得全球监管部门的批准，用于多种适应症的癌症**。
但是，血管生成涉及到多种细胞因子，如vegf、tnf-α、血管生成素-1（ang1，也称为angpt1）和ang2（也称为angpt2）。越来越多的证据表明，血管生成素（angiopoeitin，ang）在肿瘤、血管相关性疾病中扮演着重要角色。在许多癌症类型中，ang2过度表达会打破平衡，促进肿瘤血管生成。特异性ang2阻断剂可抑制肿瘤细胞的外渗。
tie2通路包括两个酪氨酸激酶表面受体tie1和tie2，以及血管素家族：ang1、ang2、ang3、ang4，研究较多的是ang1和ang2。ang-tie2轴使用酪氨酸激酶进行信号转导。ang1、ang2和ang4都是分泌的配体，与tie2受体结合。tie1不直接与ang蛋白结合，通过与tie2形成复合物来辅助信号转导。在生理激活和配体-受体复合体与组成性分泌的ang1在稳态下形成后，tie2被磷酸化，导致细胞通路akt和erk下游激活，这两条通路参与减少血管生成和血管通透性，有利于血管稳定性。
ang1和ang2以多聚体形式激活tie2受体的细胞内磷酸化，单体在结构上相似，主要有3个结构域构成：c-末端纤维蛋白原样结构域（fld）、中间卷曲结构域（ccd）、n-末端区域或超团簇结构域（scd）。fld与tie2受体结合，ccd促进ang单体形成不对称二聚体，使得两个fld中只有一个可于tie2结合，而scd使二聚体形成多聚体结构，激活tie2磷酸化。血管生成素是在正常和病理条件下作用于tie1和tie2的血管调节剂。
ang1是tie2磷酸化的组成性激动剂，在血管发育过程中促进血管重塑，并维持血管稳定性。ang1或tie2的缺失会导致胚胎死亡。ang1介导的内皮细胞foxo1转录激活抑制诱导血管稳定性相关基因的表达和ang2及其他血管失稳相关基因的抑制。
ang2是tie2的激动剂还是拮抗剂一直存在争议，具体取决于人体微环境。研究发现当ang1缺失时，ang2作为激动剂发挥作用，但当ang1存在时，ang2作为剂量依赖性拮抗剂发挥作用。外源性ang2能激活内皮细胞中的tie2，但其效力和亲和力低于外源性ang1。内皮细胞产生ang2，维持tie2、pi3k、akt活性，促进内皮细胞存活、迁移和导管形成。然而当用ang1和ang2刺激内皮细胞时，ang2剂量依赖性抑制tie2磷酸化、akt激活和内皮细胞存活。因此，ang2既是tie2的激动剂，也是tie2的拮抗剂。
ang2的表达在血管重塑和炎症过程中增加并由内皮细胞释放。ang2作为血管生成的自分泌早期启动剂，首先使静止的血管失稳，从而允许vegf驱动血管生成血管芽的增殖和趋化性迁移。ang2还激活表达tie2的单核细胞/巨噬细胞（tem），它们具有自身的促血管生成、促肿瘤形成、促转移和免疫抑制功能。也有关于肿瘤细胞表达ang2的报道，肿瘤ang2的表达具有增强转移和保护细胞免受氧化应激的作用，与对免疫细胞或血管系统的影响无关。ang2通过对tie2信号的不同作用在许多病理条件下调节血管重塑。
tie2受体是一种酪氨酸激酶受体，含有表皮生长因子同源基序、免疫球蛋白样环和纤维连接蛋白iii型重复序列，在内皮和造血干细胞中表达，并与四种血管生成素结合。
tie2受体广泛表达于静息内皮细胞表面，也由造血细胞亚群（如肿瘤浸润性髓样细胞）以及周细胞表达，尽管其水平低于内皮细胞。tie2的磷酸化通过配体和其他细胞表面蛋白的独特组合进行微调。
表达tie2的单核细胞/巨噬细胞（tem）是一个髓样细胞亚群。tem存在于人和小鼠的循环和肿瘤中，ang2通过上调胸苷磷酸化酶和组织蛋白酶b等促血管生成酶，增强tems刺激血管生成。ang2通过下调il-6和增加mrc1、ccl17和il-10的表达，使人tem的表型在体外向m2样巨噬细胞极化方向倾斜。m2巨噬细胞被认为通过血管生成和抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤进展，因此，angpt2可能刺激tem的免疫抑制特性。
tie2信号由ang1激动作用和ang2拮抗或激动作用的平衡控制。ang1在静止的血管中占主导地位，但ang2在炎症、脓毒症和其他病理条件中起重要作用，并通过炎症刺激从内皮细胞中迅速释放。ang2的作用被tnf-α和其他炎性细胞因子大大放大。ang2抑制剂可降低血管重塑和炎症严重程度，与tnf-α抑制剂联合使用更有效。
综上所述，肿瘤血管生成阻断被认为是一种可行的**方式，靶向ang2、ang2和vegf、ang1和ang2、tie2和ve-ptp药物正在临床研发中。ang2表达与肿瘤进展、生长联系密切，在药物靶点、预后标志物和癌症抑制物研究中具有巨大潜力。tie2靶向药物研究处于开发早期阶段。因此ang2-tie2轴是目前肿瘤免疫**药物研究的热点之一。
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