在**糖尿病的同時還兼具減重功效，glp-1受體激動劑成為藥物研發的熱門賽道，國內市場也有望達到百億元，多家企業競相開發。與此同時，由於監管機構給出的潛在引起甲狀腺癌的風險，glp-1受體激動劑近期也遭遇了**兩重天的“待遇”。
記者調查發現，在網際網路平台，一些減重藥物的銷售，還存在審核不嚴、超適應症售藥等現狀。
注射**起初效果很明顯。
今年27歲的林時(化名)在北京順義工作，雖然不算瘦，但體重一直保持相對穩定，她從沒想過有一天，自己會因為體重問題走進醫院。
2023年開始，林時感覺到自己的體重有所增加，起初並沒在意，覺得跟自己工作壓力大，吃飯不規律有關。下半年的一天，林時猛然意識到，自己在不到一年的時間裡，已經足足增加20斤，這讓她對自己的健康狀況有些擔心。於是，林時來到北京大學國際醫院就診。檢查結果顯示，她的內分泌各項指標均正常，醫生建議她到另一家三甲醫院的減重門診試試，並告訴她可以通過藥物減重。
在減重門診，醫生首先了解的是林時的基本情況，她當時的bmi(體重指數)已經達到32。隨後，林時又做了血常規、人體代謝動態測定分析、胰島素水平、肌酐等多項檢驗。醫生在確認結果後，便為林時開具一種名為司美格魯肽的藥物。
司美格魯肽在國內獲批的適應症是***2型糖尿病及降低2型糖尿病合併心血管疾病患者的心血管不良事件風險。該藥物的減重適應症此前已在國外獲批，在國內則為臨床試驗中。林時就診的這家醫院，經申請取得用藥資格，可為減重患者提供藥物。
從就診到用藥，前後不到乙個月時間。按照醫生建議的劑量，林時從0.25mg開始打起，每週注射一次，並按照醫生的建議在隨後加大劑量。林時還有一位也在減重的朋友，醫生為其開具的是另一款藥物利拉魯肽，需要每天進行注射。
起初，林時的減重效果明顯且持續，從去年11月底一直到今年4月初，她總共減重28斤。不過，今年3月初時，林時發現自己的體重開始保持不動，醫生建議她可以加大劑量再注射乙個月，她覺得繼續減重有些困難，便在4月初停止用藥。
林時算了下，用藥的這段時間，她平均每月花費1000元左右。到接受記者採訪時，林時停藥已經接近三個半月。現在她的體重也會有一點波動，看到體重增長，她就會在飲食方面稍加控制。其實，從開始用藥後，林時也在改變自己的生活習慣，她注射藥物後就堅持晚飯不攝入碳水，現在也幾乎每天如此。她覺得，藥物的作用就是能幫自己抑制食慾，當然也要對自己的飲食習慣進行調整。
這種減重方式也帶來了一些***體現在林時身上，就是腹瀉、腸鳴和噁心。林時說，這些反應基本在她能耐受的範圍內，不過她特別強調，藥物的使用一定全程在醫生的指導下進行，不要自行用藥。
一位不願透露姓名的三甲醫院臨床醫生提醒，用藥物**，是在一些極端情況下，如bmi的指標，或者患者自身情況較為特殊，如患有嚴重的關節受損不宜運動，或者內臟器官受損等情況，需要借助藥物的方式將體重控制住。無論如何，司美格魯肽屬於處方藥，一定要嚴格遵循適應症。有過用藥體驗的林時在接受採訪時也反覆向記者表示，司美格魯肽的使用，一定要全程在醫生的指導下進行，不要自行用藥或自行調整劑量。
網際網路平台購藥審核不嚴。
被稱為“**神藥”的司美格魯肽雖然還未在國內拿到減重適應症，但自2023年8月以來，司美格魯肽曾在各大城市相繼出現斷貨現象。在網際網路售藥平台，司美格魯肽的**一度超過千元，還導致原本有降糖用藥需求的糖尿病患者們配不上藥。
今年7月，新京報記者在阿里健康、京東大藥房等平台搜尋發現，司美格魯肽**較為充足，各個商家基本可正常發貨。售價方面，以1.5ml規格為例，一支裝的售價基本在550元-650元，部分商家針對該藥品還有滿減活動。
不過，記者在調查中發現，還沒有在國內拿到減重適應症的司美格魯肽，在網際網路平台可以輕鬆買到。
在京東大藥房名為“泰美億和大藥房***的商家平台，記者詢問司美格魯肽能否用來**，商家給出“建議初次使用劑量為0.25，後面根據個人體質增加”的回答。記者隨後嘗試購買該藥物，平台要求需先開具處方。
在記者繳納諮詢費後，平台匹配的醫生首先提醒“這個藥物目前在國內只批准了用於二型糖尿病”，並在回答記者該藥是否可以用於**的諮詢時表示，國內沒有批准這個適應症。不過，在記者報出一組明顯屬於肥胖水平的身高、體重資料後，醫生表示符合肥胖標準，並明確答覆記者可以使用該藥物。在給出用藥方法和詢問病史後，記者拿到醫生開具的電子處方。
在阿里健康大藥房中，記者以司美格魯肽為關鍵詞進行搜尋，並未見相關產品銷售頁面。當記者回到**介面，以司美格魯肽進行搜尋時，結果大不相同。
搜尋結果顯示，多家平台均有司美格魯肽產品，同規格產品售價與京東大藥房接近。在一家名為“康斯得大藥房***的商家，有多位使用者留言稱購買該藥是用於**，其中有幾位使用者表示已經是二次購買，有一位使用者留言稱“這是第二次購買了，我已經瘦了十幾斤了，我沒有糖尿病，就是想單純減**，也沒有什麼不良的反應。”
在一家名為“哈幹芸大藥房***的商家頁面中，有使用者留言稱“(自己)打的時候70公斤，現在打了3針0.5的，63公斤。不想吃東西，頭暈眼花的，噁心、拉肚子，睡眠質量不好等。”
隨後，記者以要購買該藥為由，向“康斯得大藥房***進行諮詢，並表示自己沒有糖尿病，可否用該藥物來**。商家回覆表示藥物的作用機理是延長胃的排空時間，增強飽腹感，同時也消化糖分，結合飲食和運動效果更好等內容。
司美格魯肽造假也時有發生。今年3月，浙江省紹興諸暨市公安局食藥環知森大隊偵破全國首例非法研發、生產、銷售**2型糖尿病核心成分“司美格魯肽”案件。初步查明，以湯某橋等人為首的團夥位於外省某地，以某化妝品公司之名生產和銷售含有“司美格魯肽”成分的“輕盈素”**針。此類“三無”假藥產品通過各級**流入到全國20多個省份，銷售金額逾億元。
glp-1受體激動劑受追捧。
利拉魯肽和司美格魯肽，都是**市場的熱門藥物。
利拉魯肽原研企業為丹麥諾和諾德公司，是第一代glp-1受體激動劑，也是全球範圍內首款長效glp-1受體激動劑。該藥最先用於**糖尿病，2023年獲得美國食藥監局(fda)批准，商品名“victoza”。次年，該藥進入中國市場，商品名“諾和力”。
讓glp-1受體激動劑名聲大噪的是該藥在減重方面的效果。研究顯示，glp-1受體激動劑兼具**、降糖和心血管獲益的功效，是相對成熟穩定和安全的靶點。據丁香園insight資料庫發布的《全球肥胖症藥物競爭格局分析報告》顯示，全球共有8款glp-1受體激動劑單靶點新藥獲批上市，主要用於**2型糖尿病。已拿到減重適應症的glp-1受體激動劑只有利拉魯肽和司美格魯肽，均由諾和諾德公司研發。
其中，利拉魯肽注射液原研藥的肥胖或超重適應症於2023年獲得美國食藥監局(fda)批准，商品名“saxenda”，該適應症尚未在我國獲批。諾和諾德2023年年報顯示，victoza在2023年全球銷售額為123.22億丹麥克朗(約123.28億元)，中國市場(含中國大陸、香港和台灣)銷售額為14.78億丹麥克朗(約14.79億元)。獲批減重適應症的saxenda2023年全球銷售額總計為106.76億丹麥克朗(約106.81億元)。
司美格魯肽則是諾和諾德公司研發的第二代glp-1受體激動劑。2023年4月，司美格魯肽在我國獲批，用於***2型糖尿病及降低2型糖尿病合併心血管疾病患者的心血管不良事件風險。2023年6月，司美格魯肽的**適應症獲fda批准上市，該藥成為首個用於體重管理的每週1次glp-1受體激動劑。臨床研究顯示，在每週1次皮下注射司美格魯肽**12週後，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68週時減重幅度為17%-18%。司美格魯肽也因此被稱為“**神藥”，2023年銷售額達109億美元。今年第一季度，司美格魯肽三個劑型總共實現285.59億丹麥克朗(約41.9億美元)的營收，增速明顯。
在全球glp-1市場，禮來是另一家值得關注的公司。
今年6月，禮來公司宣布，實驗性藥物retatrutide的二期研究資料顯示，在24週時，retatrutide(1mg、4mg、8mg或12mg)達到肥胖或超重而無糖尿病參與者療效評估的主要終點，平均體重減輕17.5%。在次要終點中，在48周**結束時平均體重減輕24.2%。retatrutide是禮來的在研靶向葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素受體的激動劑。一年減重24.2%的資料，使其成為glp-1類藥物中減重效果最明顯的一款。
此外，禮來的另一款gip/glp-1受體激動劑替爾泊肽在一項研究中顯示，該藥(10mg和15mg)在72周的研究中取得優效於安慰劑的減重效果，受試者體重降幅達到15.7%。
誘人市場引得企業紛紛入局。
醫藥魔方資料庫顯示，截至今年6月底，全球有超過150款glp-1新藥在研。另據丁香園insight資料庫，截至今年6月底，國內已有112款glp-1類新藥進入臨床階段。從申報專案的時間分布來看，近幾年增長明顯，已經從2023年-2023年的平均每年申報臨床5-6個專案，增長至2023年的20個、2023年的17個。
華東醫藥的利拉魯肽注射液是原研藥的生物類似藥，採取與諾和諾德不同的生產工藝。2023年6月，華東醫藥完成利拉魯肽(糖尿病適應症)的臨床研究工作，今年3月獲批上市。2023年7月13日，華東醫藥稱，利拉魯肽注射液用於肥胖或超重適應症的上市許可申請獲得受理。7月4日晚間，華東醫藥發布公告，子公司中美華東申報的利拉魯肽注射液肥胖或超重適應症的上市許可申請獲批，這是國內首個獲批減重適應症的glp-1(胰高血糖素樣肽1)受體激動劑，也是國內首個獲批上市的利拉魯肽類似藥。截至目前，華東醫藥在利拉魯肽注射液專案(含糖尿病適應症、肥胖或超重適應症)的研發投入約為3.22億元。
在利拉魯肽生物類似藥的研發賽道，除已經獲批的華東醫藥外，雙鷺藥業、萬邦醫藥的利拉魯肽生物類似藥減重適應症也已經進展到ⅲ期臨床試驗。此外，亦莊國際蛋白藥物***愛美客控股子公司諾博特生物的利拉魯肽也在針對**適應症展開臨床試驗。
在司美格魯肽的研發布局中，本土企業的競爭也頗為激烈。6月7日，正大天晴向國家藥監局遞交glp-1生物類似物司美格魯肽注射液的臨床試驗申請，一周之後的6月13日，港股上市公司四環醫藥宣布，非全資附屬公司惠公升生物研發的司美格魯肽注射液用於**2型糖尿病的臨床試驗申請(ind申請)已獲國家藥監局受理，這也是惠公升生物提交臨床試驗申請的首個胰高血糖素樣肽-1(glp-1)類似物。
此外，包括石藥集團、天境生物、恆瑞醫藥、甘李藥業等在內的多家企業均在glp-1受體激動劑領域有所布局。其中，甘李藥業自主研發的glp-1受體激動劑周製劑gzr18，也在開展適應症為2型糖尿病、肥胖及超重體重管理的臨床試驗。諾泰生物的新型、長效glp-1肽類似物spn0103-009注射液也已進入臨床，擬用於**2型糖尿病和肥胖症，並最終拓展到尚無藥物的非酒精性脂肪肝和阿爾茨海默病。
據《中國居民營養與慢性病狀況(2020)》報告顯示，有超過50%的成年居民超重或肥胖。在華東醫藥拿到利拉魯肽注射液肥胖或超重適應症之前，我國僅有奧利司他膠囊一種藥物獲批用於肥胖或體重超重患者的**，合規、安全及有效的體重控制藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。業內預計，在創新藥物的帶動下，到2023年中國**藥物市場規模將達到87億元，並將保持高速增長至2023年的149億元。
全球8款glp-1受體激動劑單靶點新藥獲批。
藥物名稱生產企業。
利拉魯肽(減重)諾和諾德。
度拉魯肽禮來。
司美格魯肽(減重)諾和諾德。
艾塞那肽阿斯利康。
貝那魯肽仁會生物。
利司那肽賽諾菲。
阿必魯肽葛蘭素史克。
洛塞那肽豪森藥業。
業界提醒。來自監管機構的一盆“冷水”
glp-1受體激動劑藥物在中國仍處於起步階段，市場占有率明顯滯後於全球其他地區。中金企信統計資料顯示，中國glp-1受體激動劑藥物市場將以高達57%的年復合增長率擴增，並於2023年達到156億元。
無論在國際還是國內市場，glp-1市場的競爭，都在諾和諾德與禮來之間展開。從前述藥物銷售情況來看，諾和諾德佔據優勢。國內市場，2023年，諾和諾德在glp-1領域的市場份額大概為64.4%。禮來顯然不甘落後，今年4月，禮來登記一項三期臨床試驗，是與司美格魯肽的“頭對頭”試驗，旨在評估替爾泊肽對比司美格魯肽用於**肥胖或超重且伴有體重相關合併症的非2型糖尿病患者的有效性與安全性。
諾和諾德與禮來在glp-1受體激動劑減重領域較量的同時，也有企業在這個靶點的研發進展並不順利。
今年，阿斯利康、輝瑞就相繼終止glp-1受體激動劑藥物的研發。先是阿斯利康宣布終止旗下口服glp-1候選藥物azd0186的臨床研發，終止的原因在於其療效和耐受性未能優於目前正在開發或已經上市的其他藥物。早在今年4月，阿斯利康就已經放棄glp-1/gcgr雙靶點激動劑cotadutide，相關研究已經進入2b/3期階段，但資料表現並不亮眼，研究資料顯示，該藥在降糖和減重方面，與已上市的glp-1類藥物利拉魯肽相比，沒有顯示出更明顯的優勢。
6月底，另一家知名醫藥企業輝瑞也終止旗下口服glp-1候選藥物lotiglipon(每日一次)的開發，這一決定主要是基於安全性考量，具體來說，包括一期藥物相互作用研究的藥動學資料，以及在一期研究和正在進行的二期研究測量的轉氨酶公升高結果。
更大的一盆“冷水”，來自監管機構。
幾乎與輝瑞的終止行動同時，歐洲藥品管理局(ema)對glp-1類藥物發出安全性“警告”。根據報道，ema認為glp-1類藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風險，並要求諾和諾德、禮來製藥、阿斯利康等藥企在7月26日之前提供補充資訊。
這並不是乙個新問題，有業內人士在接受**採訪時表示，在早期的動物實驗研究中，就已經在老鼠中發現了這類藥物與甲狀腺腫瘤的關聯性情況。此外，fda在最初批准司美格魯肽的**適應症時就曾特別提醒，該藥的處方資訊包含乙個黑框警告，即告知醫療專業人員和患者存在甲狀腺癌的潛在風險。此外，該藥也不能應用於有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者。公開資訊顯示，黑框警告是fda對藥物不良反應事件最高端別的一種提示。
諾和諾德方面表示，這是監測已批准藥物潛在不良事件的一種方法，並表示將對所有相關資料進行全面評估。禮來的一位發言人回應表示，“公司正在與監管部門合作開展兩項研究，以調查glp-1類藥物與甲狀腺癌風險的關聯性。”
新京報記者 張秀蘭。
*：新京報）
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