撰文丨十一月在人体临床试验中，90%的候选药物最终会失败。这意味着大多数的动物模型中对人类疾病的模拟很难完全反应高度复杂的分子机制。细胞水平活体分析在非可再生器官和组织中受到限制，比如对大脑和视网膜的活检会造成严重且不可逆的严重损伤。因此，富集体液并进行液体活检可能是获得大脑以及眼部疾病蛋白质组学的唯一良性途径。为了实现在体内细胞水平对眼部疾病的检测，2023年10月19日，美国斯坦福大学vinit b. mahajan研究组在cell上发表了文章liquid-biopsy proteomics combined with ai identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo，通过建立tempo（tracing expression of multiple protein origins）方法，结合微量液体蛋白质组学、细胞水平转录组学以及人工智能，揭开了眼部疾病的发生机制以及建立衰老和疾病之间的联系。
作者们对经历眼部手术的病人收集了共计120份房水（aqueous humor，ah）或者玻璃体液，并将这些样本用于高分辨率蛋白质谱学分析（图1）。作者们发现了6345个人体蛋白，其中有5953蛋白在健康人体眼液样本中也存在。为了检测表达这些基因的细胞类型，作者们对覆盖57种眼部细胞以及15种眼外细胞的样本进行单细胞核rna测序分析，共包含82072个细胞，并将液体活检蛋白质组学数据进行整合。通过数据库的整合，作者们发现99.5%的蛋白在rna测序数据中得到验证，99.4%的基因在眼部表达。房水在手术中比玻璃体液更容易获得，但是房水中蛋白质浓度比玻璃体中低6倍，比血液样本中低400倍。基于对全部表达蛋白质编码基因的聚类分析，作者们发现这些表达的基因来自于免疫细胞、基质细胞、血管细胞和视网膜细胞簇等。之后，作者们对多组学数据中所鉴定到的1920种细胞类型特异性蛋白在不同细胞类型中的表达进行确认，并建立细胞类型特异性标记物。
图1 tempo多组学液体活检流程色素性视网膜炎（retinitis pigmentosa，rp）是一种以视杆细胞进行性死亡为特征的罕见遗传性视网膜疾病，也是人类基因**试验的主要靶点。但是一直以来对于色素性视网膜炎神经环路形成的影响还知之甚少。作者们通过对1,920个鉴定出的细胞类型特异性标志蛋白在色素性视网膜炎患者样本中的表达进行分析，发现这些标记性蛋白的表达均发生了显著降低，其中视杆细胞中细胞标记物表达降低最为明显。因此，tempo的实验流程可以用于对光感受器以及多种视觉神经环路中细胞分子学损伤进行的监控。另外，作者们发现tempo也可以用于对糖尿病视网膜病变的不同疾病进行阶段病人样本的眼液蛋白质表达进行分析，通过液体活检的方式对视网膜病变的进行性阶段进行识别。眼部液体活检也可以用于检测比如帕金森等神经退行性脑部疾病，从而实现对脑部疾病精确无创诊断。最后，作者们建立了可以对眼部年龄进行**的人工智能模型，可以对血管衰老、免疫系统衰老以及眼部细胞衰老精准**。这一检测模型为抗衰老**策略提供了分子生物学、细胞生物学的高分辨率鉴定方法。总的来说，作者们的工作构建了对眼部微量液体进行活检的高分辨率蛋白质组学方法，实现对眼部疾病以及大脑神经退行性疾病的无创检测，并建立了用于确定细胞衰老的数据库以及人工智能方法，同时该模型也为其他的体液检测提供了新的工作范式。原文链接：
参考文献
1. dowden, h., and munro, j. (2019). trends in clinical success rates and therapeutic focus.nat. rev. drug discov.
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