作者：seacat
抗体偶联药物（adc）是近年热门的抗肿瘤药物，号称“魔术子弹”，它将靶向肿瘤表面蛋白的抗体通过连接子和化疗药物连接，实现化疗药物的精准投放。在非小细胞肺癌adc药物中，来自阿斯利康&第一三共的靶向trop2的datopotamab deruxtecan（dato-dxd/ds-1062）更是率先在今年欧洲肿瘤内科学会年会（esmo 2023）上披露三期研究阳性结果，研究结果显示：相比经治非小细胞肺癌后线的标准**方案多西他赛，dato-dxd展现出了中位无进展生存期的显著改善，其中非鳞状非小细胞肺癌患者获益更佳。这是首个且唯一的adc药物在后线**的非小细胞肺癌患者中，对比多西他赛取得阳性结果的三期临床研究，给晚期非鳞非小细胞肺癌患者带来全新的**选择。
近年来，免疫**、靶向**显著延长了晚期非小细胞肺癌的生存期，然而耐药的困境随之而来。对于多种靶向药耐药的基因突变患者，要找到耐药基因和相应的靶向药越来越难，而患者们曾经抱以希望的免疫**联合化疗方案，多数没有取得阳性结果。对于没有基因突变的患者，当免疫**耐药后，标准的**只有化疗了，虽然有一些免疫**联合抗血管生成药物**在免疫**耐药患者中进行探索，但却被leap-008、sapphire等研究证实疗效并没有优于传统化疗。在缺乏其他**选择的情况下，尽管疗效有限且伴有已知***化疗一直是晚期非小细胞肺癌患者可用的最后的**方式。
综上，无论是否有基因变异，当非小细胞肺癌患者免疫或靶向**耐药后都缺乏高效的药物，患者亟需一种全新的，更高效的新型药物，这种药物就是adc（抗体偶联）药物。
图一 部分免疫**联合化疗。
*经治非小细胞肺癌的研究。
2023年10月23日，欧洲肿瘤内科学会（esmo）年会公布了dato-dxd这款药物的研究tropion-lung01的详细结果。在总体患者中，相比多西他赛，接受dato-dxd**患者肿瘤发生进展或者患者发生死亡的风险降低了25%，获益显著。全人群中dato-dxd组患者肿瘤显著缩小或完全消退的比例是多西他赛组的2倍。
进一步分析显示，非鳞状非小细胞肺癌患者是dato-dxd**明确的获益人群，与多西他赛相比，疾病进展或死亡风险降低了37%。dato-dxd**可使有响应的患者疾病受控不进展的时间在5.6个月以上，这比多西他赛多了2个月。非鳞状非小细胞肺癌接受dato-dxd**后31.2%的患者肿瘤明显缩小，包括4例肿瘤完全消退，而接受多西他赛**的患者仅有12.8%肿瘤明显缩小，且没有患者肿瘤完全消退，这意味着dato-dxd**比多西他赛多近3倍的患者肿瘤明显缩小，只有肿瘤明显缩小才能让患者身体上的疾病得以缓解，心理上的负担也显著减低。
此外无论是否有基因变异，患者都能从dato-dxd单药**中获得疾病控制时间的延长，且伴有驱动基因变异的患者疾病控制时间获益更佳，疾病进展或死亡风险降低62%。值得注意的是亚组分析还显示无论是否存在脑转移，患者均能从dato-dxd单药**中获得疾病控制时间的改善，脑部是晚期非小细胞肺癌常见的转移部位，而且非常凶险，dato-dxd对脑转移的控制力足以让脑转移患者得到控制。
总生存数据尚未成熟，中期分析显示，非鳞状非小细胞肺癌患者接受dato-dxd可能具有更长生存期的潜力。
图二 非鳞癌亚组疗效汇总。
tropion-lung01研究结果显示dato-dxd安全可耐受，**相关严重不良反应发生率相较多西他赛组降低16%（≥3级**相关不良反应25% vs. 41%）。dato-dxd组由于**相关不良反应导致的剂量降低或停药的比例也低于多西他赛组，这说明dato-dxd**，因为**耐受性好，少停药减量，患者接受的**量更足，**时间更长，更容易获得明显的疗效。dato-dxd最常**相关不良反应包括口腔炎和恶心，多数轻微，一般遵医嘱后可在家护理，而化疗导致的血液学毒性，即患者熟知的白细胞低，常需要去医院处理，轻则需要打升白针，重则留院**
dato-dxd组药物相关的间质性肺病（ild）的发生率为8%，高于多西他赛组的4%，但其中大多数为轻微的1-2级，≥3级的严重ild发生率为3%。患者**期间若出现不明原因的呼吸困难、干咳、低热、乏力等症状需就医明确**。
总之dato-dxd是在肺癌领域第一个且唯一一个和化疗直接对比，**效果比化疗好，不良反应比化疗少的抗体偶联药物。冲破免疫/靶向耐药困境，给这类患者带来了一个高效、低毒的全新的**选择
trop2是一种细胞表面跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞自我更新、增殖、入侵和转化中发挥着重要作用。研究发现在超过60%的非小细胞肺癌中可以观察到trop2的高表达，因而成为非小细胞肺癌重要的抗肿瘤靶点之一。目前trop2已经成为肺癌领域adc药物研发的重要靶点，dato-dxd则是率先披露肺癌三期阳性结果的trop2 adc药物。
dato-dxd作为领先的trop2 adc其“三大件”设计相比同类药物有独到之处，这些独特的设计使dato-dxd在疗效和安全性之间取得较好平衡，是dato-dxd在肺癌**领域取得成功的关键。
adc药物的“三大件”分别是抗体、连接子和载荷。
抗体就像一个自带瞄准器的子弹，可以通过瞄准器精准的找到靶子（即肿瘤细胞）。
连接子就是一个纽带，通过这个纽带将抗体和载荷（通常为细胞毒性药物）连接到一起。
载荷是真正起到杀死肿瘤细胞的部分，在肿瘤细胞爆破。
当adc药物进入到体内后，子弹（抗体）就会开始通过瞄准器找到靶子，锁定后子弹就会朝着靶子进发，而能杀死肿瘤细胞的载荷就随着连接子一起跟着子弹到达靶子。
由于adc药物的特性，adc药物能向肿瘤细胞投送更高抗肿瘤活性的细胞毒性药物，因此它可以有效**传统化疗、免疫**和靶向**耐药患者。
近年来，免疫**、靶向**显著延长了晚期非小细胞肺癌的生存期，已经成为晚期非小细胞肺癌的一线标准**。但随着免疫和靶向**的广泛应用，耐药的困境随之而来，如何进一步延长靶向/免疫及化疗**进展后患者的生存期是患者高度关注的热点问题。
tropion-lung01研究入组标准几乎囊括了绝大多数的经治肺癌患者，该研究的成功意味着dato-dxd成为靶向/免疫及化疗进展后患者切实的解救**方案，为广大耐药进展患者带来延长生存期的新希望。
除了有效**经治患者，dato-dxd因其特性也具有**初治患者，提高现有一线**方案疗效的潜力，相关研究正在开展中，期待研究取得成功，为患者带来更长的生存期。
#肺癌#参考文献
1] lisberg ae. datopotamab deruxtecan (dato-dxd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (nsclc): results of the randomized phase 3 study tropion-lung01. 2023 esmo lba12.
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