纳基奥仑赛注射液是目前国内car-t产品中定价最低的，为99.9万元。首度将car-t产品**杀到百万元以内，但仍然是很多患者不可企及的**。而复星凯特和药明巨诺已经获批上市的car-t产品，由于相关产品引进自国外，成本尤其高昂而已经获批上市的car-t产品会有何应对策略？是否也会进入到降价通道中？而car-t目前的实体瘤难以攻克的困境是否有曙光？
——car-t赛道快讯——
合源生物
2023年11月8日，nmp官网公示，合源生物递交的car-t产品纳基奥仑赛注射液（曾用名：赫基仑赛）的上市申请已获得批准，用于***或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病（r/r b-all）。值得一提的是，这也是首款在中国获批上市的**白血病的car-t产品。
截图**：nmpa官网。
时长04:42
驯鹿生物/信达生物2023年6月30日，nmpa官网最新公示，驯鹿生物与信达生物联合开发的bcma靶向car-t产品伊基奥仑赛注射液（曾用名：伊基仑赛注射液）已获批上市，用于***或难治性多发性骨髓瘤（mm）**患者，既往经过至少3线**后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。
截图**：nmpa官网伊基奥仑赛注射液（驯鹿生物研发代号：ct103a；信达生物研发代号：ibi326）是一种靶向bcma的car-t创新产品。目前售价为116.6万元。该产品以慢病毒为基因载体转染自体t细胞，car包含全人源scfv、cd8a铰链和跨膜、4-1bb共刺激和cd3ζ激活结构域。此前，伊基奥仑赛注射液已被nmpa纳入突破性**品种，并获得fda授予的孤儿药资格，用于***难治性多发性骨髓瘤的申请。2023年2月，fda再次授予该药再生医学先进**资格和快速通道资格，用于***难治多发性骨髓瘤复星凯特
作为国内car-t赛道的尝鲜者，复星凯特迎来了第二款car-t产品的利好及第一款car-t产品的财报，整理如下：
2023年3月2日消息，复星凯特宣布，公司第二款car-t细胞**药物fkc889针对既往接受过二线及以上**后**或难治性套细胞淋巴瘤的临床试验申请已获中国国家药品监督管理局（nmpa）批准。此药物已获美国fda和欧盟ema的上市批准。目前已在全球 33个国家和地区获批上市。
fkc889是复星凯特从美国kite（吉利德旗下公司）引进tecartus (brexucabtagene autoleucel)在中国进行产业化、商业化的car-t细胞**药物，也是复星凯特在血液肿瘤领域的第二款car-t细胞**药物。
上一款同样从kite引入的car-t细胞**产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：fkc876）已于2023年6月22日在中国获批上市，是中国首款获批上市的car-t细胞**产品。适应症为：用于**二线或以上系统性**后**或难治性大b细胞淋巴瘤**患者，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤（dlbcl）非特指型、原发性纵隔b细胞淋巴瘤（pmbcl）、高级别b细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的dlbcl。
目前，复星凯特已完成美国 kite pharma关于该产品在中国的全面技术转移，并拥有中国包括香港、澳门的商业化权利。目前已正式启动注册临床试验，为该产品在中国的注册上市提供重要依据。
药明巨诺
瑞基奥仑赛注射液是一款靶向cd19的自体car-t细胞免疫**产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局（nmpa）批准两项适应症，包括**经过二线或以上系统性**后**患者的**或难治性大b细胞淋巴瘤（r/r lbcl），以及**经过二线或以上系统性**的**难治性或24个月内**的滤泡性淋巴瘤（r/r fl）。
——car-t的创新商业化尝试——在药物可及性和可支付性方面，这种海外引进的全球领先的新药，如果没有有效的方式，也是很难商业化运作成功的。尤其是高达百万多一支的car-t产品，更为迫切。也是当下创新药研发与国家医保之间不可逾越的鸿沟。医保谈判丨创新药的高售价回馈研发与医保捉襟见肘的支付困境的矛盾与基石药业的艾伏尼布片在国内的商业化保险支付领域的探索一致，依据国家《关于深化医疗保障制度改革的意见》中，多层次医疗保障体系的行动目标指导，复星凯特在创新支付上积极与各方探索合作。目前，阿基仑赛已经被纳入超过40项商业保险，18个省市惠民保险。
以中山的香山保为例，中山市基本医保参保人员，不限年龄，不限职业，不限户籍，不限健康状况均可参保，一人可为全家参保，费用为每人69元/年。对于一些药物，都有相应的报销比例，是对国家基本医疗保险的有效补充。
民众对于全球可及的创新药在国内的应用与医保支付不可承受之间的博弈，必然会引入第三方力量，进行组合式支付模式的探索，各地都在试水当地通行的惠民保政策，期冀更加完善。特别是社会资本的引入，在商业化保险上进行探索，才是更为高效的方式。
——培训先行，资质认定，打造品牌——对于car-t产品的使用，国内的医生和患者，都是有顾虑的。如何消除这种陌生感，企业方的责任是必须承担起来的。截止2023年2月，复星凯特已经完成全国75家**中心的培训和认证，方便患者就近医治。培训的过程，也是增加专家对于产品认可的过程。也是首款创新药必然要经过的过程。
究竟何种商业运作模式是符合新时代先进生产力的？mnc和biotech企业都在多线尝试。未来那种模式更好，有待市场检验。尚不能定论，但可以肯定的一点是药品未来的估值反跳点应该还是要聚焦于创新。不仅是产品的创新性，更是思维模式的创新。常思常看常新。
简要概述中国car-t细胞临床试验的范围（尤其是血液学恶性肿瘤领域），分析相关政策，总结企业和资本支持的特点，并**car-t细胞**在中国的成就和挑战，为进一步促进细胞**及其临床应用的发展提供更好的理解。
car-t**发展历程
car-t**属于过继性t细胞转移(adoptive t-cell transfer，act)的一种，car-t细胞技术的核心为能够通过将识别肿瘤相关抗原（taa）的scfv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序”（itam，通常为cd3ζ）在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的t细胞，使患者t细胞表达肿瘤抗原受体。
转染后经过纯化和大规模扩增后的t细胞，就是所谓的car-t细胞。完整的car-t结构包括抗原结合区、跨膜链接区和胞内信号区三个部分。从而使得t细胞实现了抗原特异性的非mhc限制的活化及其效应的增强。
图1. car结构。
简而言之，car（嵌合抗原受体）是一种基因工程技术制造的人工受体分子，它可以赋予免疫效应细胞（如t淋巴细胞）针对某个靶点抗原表位的特异性，从而增强t淋巴细胞识别抗原信号与活化的功能。继而回输淋巴细胞以实现抗肿瘤，抗病毒或抗炎作用。car-t细胞**在血液恶性肿瘤的**中取得了显著的成功。
目前，car-t细胞**已经实现了5次技术迭代，总结如下：
图2. car-t技术的迭代
第一代的car仅依赖于cd3ζ介导t细胞激活，由于缺乏胞内共刺激信号，并不能提供长时间的t细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，临床疗效有限；
第二代的car结合了激活和共刺激信号，如cd28/cd137；
第三代的car结合了两个共刺激和激活信号，如cd28、cd137、cd134等；
**的car则是引入了粗盐症细胞因子il-12等和共刺激配体，主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制；
第五代的car是在第二代的基础上，添加了激活其他信号通路的共刺激结构域，目前仍处于研发阶段。
而随着全球car-t**技术的不断推陈出新，资本的加速投入，我国car-t细胞**赛道近年来也迎来告诉发展。
中国car-t**进展
在过去9年中，car-t细胞**在中国各地的使用逐渐增多：从2023年，首次进行car-t淋巴细胞临床试验；到2023年，已经成为car-t细胞相关临床试验数量全球第一；再到2023年，累计为细胞**公司提供了23.7亿美元的资金支持，car-t细胞相关临床试验和基础研究的数量也借此显著增加。
以上成绩的取得是诸多因素的结果：强大的**支持、资本流入、巨大的患者需求、独特的医疗体系以及医生和科学家的努力。
图3. 与美国相比，中国car-t细胞**临床试验的范围和分布a.每年新注册的临床试验（左轴为条形，右轴为直线）；b.中国试验的地理分布；c.中国临床试验阶段；d.中国临床试验现状；e.中国每年针对的疾病类型；f.每年新的研究出版数量。
截至2023年 11月15日，中国已注册714项car-t细胞**临床研究，其中，510项注册在clinicaltrials.gov, 204项研究注册在chinese clinical trial registry。
由于car-t细胞**需要先进的设备和条件，进行car-t细胞**的研究中心主要位于中国东部沿海经济城市，如北京（n=84）、广东（n=65）、浙江（n=65）、江苏（n=59）和上海（n=54）。320项涉及car-t细胞**的临床研究正在进行中，大部分（约70%）仍处于临床i期或临床i/ii期。由于进行了大量试验，car-t细胞**相关文章也出现了稳步增长态势。与全球应用一致，car-t细胞**在中国已广泛应用于血液恶性肿瘤，尤其是b细胞恶性肿瘤。
此外，中国的研究人员一直在积极拓展car-t细胞的临床应用范围，342项试验中有13项（3%）登记了恶性疾病以外的疾病，119项（23%）聚焦实体瘤。car-t细胞**中最常选用的实体肿瘤包括肝癌、胰腺癌和脑癌，而非恶性肿瘤疾病主要包括自身免疫性疾病、传染病和poems综合征。具体而言，car-t细胞靶向自身免疫性疾病的试验包括系统性红斑狼疮、硬皮病、肾炎、干燥综合征、视神经脊髓炎谱系障碍和针对感染性疾病的car-t细胞试验包括艾滋病、慢性活动性eb病毒感染和新冠肺炎。
图4. car-t细胞**在中国临床**中的应用a．血液学恶性肿瘤； b.细胞血液学恶性肿瘤； c.所有疾病； d.实体瘤； e.除了癌症；caebv：慢性活动性eb病毒感染；nmosd：神经脊髓炎光谱障碍。
随着临床试验整体数量的增加，中国涉及car-t细胞的研究性新药应用数量也在不断增加。迄今为止，来自32家中国生物制药公司的73份car-t细胞相关新药研究申请已提交给nmpa，其中36份已被批准用于人体临床试验。鉴于car- t细胞**对b细胞恶性肿瘤、急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的疗效证据，是目前临床研究中，car-t细胞**临床试验最长选择的适应症。
表1. nmpa统计的临床试验涉及的靶抗原及其应用适应症。
car-t细胞**在中国进展迅速的关键因素为积极的政策和法规刺激。《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年计划（2016—2023年）》中表示，计划扩大基因组学和其他生物医学研究领域的生物技术。
中华人民共和国***于2023年11月29日发布的《**关于印发国家“十三五”战略性新兴产业发展规划的通知》明确强调，要加快包括细胞**在内的生物技术产业的创新和发展步伐。在国家政策的指导下，相关部委颁布了相关法规以促进细胞**的发展。
随后，nmpa发布了一系列法规和指南，包括化学、制造和控制、临床前研究和临床研究。尽管有许多临床研究正在进行，但很少有产品真正上市并获得商业应用，特别是中国国内生产的药物，这也反映了研究和产出之间的不平衡，中国car-t细胞**仍任重道远。
充足资本支持下的car-t细胞**发展自2023年***关于改革药品和医疗器械审评、审批流程的意见发布以来，中国生物技术行业已开始快速开发car-t细胞产品，资本和资金不断增加。
图5. 中国car-t细胞**的资金支持和企业发展a.公共和私人市场融资；b.全球专利申请人；c.中国专利申请人；d.与全球临床试验发展的比较。
如上图所示，2018—2023年，中国细胞**公司累计筹集资金23.7亿美元，年复合增长率为45%，公开宣布的金融交易109笔。庞大的患者群体和快速增长的临床试验系统（人口庞大、临床试验认知和参与度提高、临床试验和研究者增长）。
car-t**的挑战
car-t**在高速发展之际，也面临着几大局限性。car-t细胞**的局限性包括：a. 抗原逃逸；b. 脱靶效应；c. car-t细胞转运及浸润；d. 免疫抑制微环境；e. car-t细胞相关的毒性。
上述的局限性可以概括为实体瘤领域难以攻克、car- t**本身的毒副反应，而更为制约car- t**广泛应用的是car- t**的高售价。如何有效从自体到异体的转换，是核心所在。随着中国car-t**赛道的火热，在以下的几个方向中，也颇有建树，对car-t目前面临的**局限性有一定的引导作用，总结如下：
图6. car-t细胞**在中国的进展a. 血液学恶性肿瘤的靶点；b.实体瘤中的靶点；c.增强功能；d.精确调节；e.通用嵌合抗原受体细胞**；f.ipsc（诱导性多能干细胞）技术与car-t结合。
实体瘤中的靶点创新
目前，越来越多的临床试验开始尝试将car-t细胞**用于实体瘤，关键点就是实体瘤靶点的选择，下图汇总了常用的靶点。其中值得一提的是，国内企业在胃癌中高度表达的claudin18.2靶点上，car-t进度处于全球领先水平。
图7. 实体瘤潜在靶点。
claudin18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。从而在胃癌领域，针对claudin18.2的**性抗体理论上具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。全球范围内靶向claudin18.2靶点的产品类型涉及单克隆抗体、双特异性抗体、car-t以及adc，几乎包含了当下主要的产品形式，是潜在的明星靶点。
功能增强
与抗pd-1单抗向双特异性单克隆抗体转变一样，单靶点car-t细胞疗效也受限于肿瘤抗原的异质性，开始向多靶点car-t细胞**转变。所谓的多靶点car-t细胞，主要是设计用于靶向不同的肿瘤抗原，包括具有两个car的双car-t细胞或具有多个单链抗体（scfv）的串联car-t细胞。另外，鉴于免疫联合其他**方式存在的协同抗肿瘤效果，car-t细胞**也开始与创新**联用：包括病毒或树突状细胞在内的疫苗、纳米颗粒或溶瘤病毒。
精确调节
我国学者在car-t细胞中引入“开/关”概念，精确调节其生物学功能，及时避免细胞因子释放综合征（crs）、神经毒性综合症（icans）、移植物抗宿主病（**hd）等毒副反应的发生。严重***仍是car-t细胞**临床广泛应用的主要障碍，国内对car-t细胞精准调控的研究报道较少，因此精准调控设计是中国下一代 car-t细胞设计最重要的方向之一。
通用型car-t细胞**研发
通用型car-t（ucar-t）细胞具有健康供者**、制备成功率高、适用性范围广等特点，我国学者研发的通用型car-t细胞在**b-all和t-all中疗效显著，且crs、icans、**hd等毒副反应低。但是，仍存在一些局限性，其中**hd是阻碍临床应用的主要挑战之一，因为现有技术仍无法完全敲除t细胞受体，且基因编辑会增加基因突变、克隆扩增和潜在的靶向、非肿瘤效应的风险。
干细胞定向分化技术
人类诱导多能干细胞（ipsc）是用于细胞**的可扩展制造的理想car-t细胞**。ipsc细胞具有无限增殖能力，可以分化成身体所有特化的细胞类型，可以制造临床规模数量的具有所需抗原特异性的t细胞。ipsc可以进行基因改造，使其具有增强的特异性和效应功能，在体外产生大量分化程度较低的肿瘤抗原特异性t细胞，实现体内回输后的高持久性。因此，将人类肿瘤抗原特异性t细胞重新编程为ipsc，然后再分化为t细胞系具有产生恢复性肿瘤抗原特异性t细胞的潜力。
总 结
car-t细胞**已发展了三十余年，在血液肿瘤领域一路高歌猛进，随着car分子设计、转导方法、靶点优化和创新联合**的应用，期望在不久的将来，car-t 细胞**能够在实体瘤领域带来更多患者获益。特别是在一系列国内利好刺激之下，我国的car-t细胞**领域能够有更多的里程碑事件涌现，造福全球患者。
参考资料：1. hu y, feng j, gu t, wang l, wang y, zhou l, hong r, tan su yin e, zhang m, lu p, huang h. car t-cell therapies in china: rapid evolution and a bright future. lancet haematol. 2022 dec;9(12):e930-e941. doi: 10.1016/s2352-3026(22)00291-5if: 24.7 q1 if: 24.7 q1 . pmid: 36455608if: 24.7 q1 if: 24.7 q1 .2. gill, s., m.v. maus, and d.l. porter, chimeric antigen receptor t cell therapy: 25years in the **blood reviews, 2016. 30(3): p. 157-167.3. abreu, t.r., et al., current challenges and emerging opportunities of car-t cell therapies. journal of controlled release, 2020. 319: p. 246-261.
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