近日，《新英格蘭醫學雜誌》公布了患有杜氏肌營養不良症（dmd）的27歲男子特里·霍根 (terry horgan) 的詳細死因，去年10月，霍根在接受基於crispr的研究性**時去世，這是人類歷史上第乙個接受crispr基因編輯**的患者。
3歲時，霍根確診了dmd，自此後，這家人致力於攻克這種疾病，2023年，霍根畢業於哈佛商學院的哥哥成立了非營利組織「**罕見疾病」，為弟弟及更多的罕見病患者的疾病尋找**方法。2023年，霍根的哥哥聯合mit與耶魯大學等機構的科學家團隊，為他設計出了定製版本的grispr**。3年後，fda同意他們將這項**用在霍根身上。
terry horgan。**cure rare disease官網2023年8月，霍根作為第一位接受crispr**的患者，也是唯一的一位參與這場臨床試驗的受試者正式參與實驗，死亡隨後而至，根據後期的資料分析，研究人員懷疑，霍根的死因是基因**中高劑量重組a**引發的先天免疫反應。
今年的10月12日，在「**罕見疾病」的**上發布了紀念他去世一週年的文章，文章說：「特里是一位先驅者和戰士，他想幫助找到**他可怕疾病的方法……」霍根的故事是這個地球上最著名的，患者參與臨床試驗的故事之一，從一定意義上，這也是現代社會，患者們勇於打破邊界，更踴躍、更密切地參與到臨床試驗的標誌之一。人類歷史上很長一段時間裡，科學研究出自個人興趣愛好：牛頓不是經過專業培訓成為物理學家的，達爾文也不是一路讀本科讀博士做博后當pi變成生物學家。但19世紀末後，科技的飛速發展讓科研變得更為專業化，也讓做科研成為一項高度職業化的行業。
醫學研究領域更是因為涉及到人身安全，變得高度分工專業化。例如某個疾病的新藥研發，往往是經過科研院所的研究人員多年的基礎研究積累，專攻藥物研發的藥企才會介入，嘗試研發藥物，之後又需要經歷多年、多個臨床試驗，確認藥物安全有效後，才有希望上市。
在這一過程中莫說非專業人員難以找到插手的機會，就算是專業人士，往往也只是起了類似螺絲釘的作用：嚴格來說沒有人可以宣稱自己發明了乙個新藥，再傑出的科學家也只是龐大研發機器上或大或小的一部分。
如此專業化、高度分工的機制有其必要性。例如乙個新藥能成功，不僅需要藥物針對的致病機理「準確」，還需要這個藥物在一系列理化屬性上靠譜。該分子能不能被人體有效吸收？吸收後穩定性如何？除了作用於我們想針對的藥物靶點，是否還打擊到了別的蛋白質，是否會因此產生嚴重的毒***
幾乎沒有哪位研究人員可以回答上述所有問題，它們都不局限在某個領域。只有通過橫跨多個專業的廣泛合作才能解決新藥研發過程裡的各種難題。
新藥研發甚至都不僅靠科學家或醫學專家來引導。高度複雜的藥物研發過程意味著研發成本也在急劇攀公升，這需要管理、金融背景的人來思考資源分配，是否還應該繼續某個分子在某種疾病裡的開發，對藥企來說絕非只是科學問題。
但在高度複雜化的藥物研發裡，有乙個利益最為相關的群體卻經常被排斥在外，或者說被固定在乙個偏遠的角落，那就是患者以及患者家屬們。疾病研究以及新藥研發當然需要患者群體參與，不過在如今的科研體系下，患者與患者家屬們的參與方式往往被高度限定：研究物件、臨床試驗的志願者。
一方面，絕大部分患者及其家屬不具備相應專業知識來更深入地參與相關研究。另一方面，醫學倫理也傾向於將患者、患者家庭拒於千里之外。因為他（她）們對相關研究有著完全不同的利益考量，很難保持現代醫學研究所必須的客觀。此外，這也是出於對患者的保護。不難想象，一些別有用心的人或企業會利用患者對新的**方案的渴望，做出傷害患者利益的事。如幾年前引發巨大爭議的賀建奎轉基因嬰兒事件，所利用的，正是hiv感染者家庭希望做試管嬰兒又希望孩子健康的心理，從而「招募」到了志願者來參與一項對這些家庭來說毫無必要的違規冒險。
也是因為非常清楚患者群體在專業知識上與科研人員的不對等地位，如今，大量的科研規範是在要求藥企、醫生與研究人員與病患們保持距離。
在很多情況下，此類把專業的事交給專業的人辦，效果並不差。像引發癌症**革命的免疫**，經歷了長期的基礎研究、藥企研發，通過科學家、醫生、藥企研發人員、fda等藥品監管機構的各司其職，極大地改善了包括肺癌、黑色素瘤在內的多種致命癌症患者的預後。
新冠mrna疫苗也類似。mrna遞送技術以及基於蛋白結構的抗原設計，這兩大關鍵基礎在新冠暴發前就通過多年研究有了一定積累。在新冠疫情暴發後，儘管藥企、**監管機構用各種方式加速了疫苗研發，一切也不過是在過去的基礎科研之上進行，某種程度仍屬於按部就班地完成任務。
但並非所有疾病的藥物研發都能在當下的科研機制下順利。罕見病，特別是那些發病率極低的疾病，往往不能獲得研究人員、藥企的重視，或者無法「適應」傳統的新藥研發中的「規則」。
為了改善這種缺醫少藥的現狀，近年來，越來越多的罕見病患者及其家屬不再滿足於醫藥研發中的背景板角色，而是正在以更積極主動的方式參與到科研之中。今年，《華爾街**》記者amy dockser marcus出版的新書《we the scientists: how a daring team of parents and doctors forged a new path for medicine》就以一種極為罕見的遺傳病：c型尼曼匹克氏症（niemann–pick disease type c，npc）為例，講述了多位npc家長逐漸以平等合作夥伴的姿態，與科學家、醫生乃至監管機構交流合作，為自己的孩子或者更準確的說是為未來的患兒尋找新藥的故事。
we the scientists 圖書封面罕見病在當下的醫藥研發里遇到困境並不意外：罕見這一特徵就足以讓罕見病在傳統的疾病研究、新藥研發路線裡處處不適。
例如，現代新藥研發強調研究的嚴謹性，當乙個病人用了某個藥情況好轉，科研人員需要區分這是因為該藥確實對該病有**作用，還是僅僅源於偶然因素。這也是為什麼一提到現代醫藥研發，我們很自然會想到大型的雙盲對照臨床試驗，因為那是確定藥品有效性與安全性的金標準。
但對一些罕見病來說，由於患者人數少，招募到足夠的患者做有統計意義的臨床試驗幾乎是難以想象的事情。例如《we the scientists》一書中的c型尼曼匹克氏症，一些家長在發現孩子患病後得知全美國總共只有200多位患者，全世界也只有500多位孩子不幸患病。
如此少的患者，別說開展臨床試驗困難重重，甚至連很多基本的疾病研究都很難進行。患者家屬與醫生會發現該領域很多研究因為研究人員只遇到了個位數的患者，研究往往也只局限在單個醫學中心的幾位患者。這樣的研究結果具有普適性嗎？能推廣到更多患者身上嗎？沒人能下結論。
患者少與研究不足還會形成惡性迴圈。科學研究是站在巨人的肩膀上，新藥研發更是如此。如果有大量的研究積累，我們更容易明確疾病的致病機理，有哪些薄弱環節可以去攻擊。而想研究一種藥物對c型尼曼匹克氏症是否有效的科研人員以及想將另一種罕見病藥物用到c型尼曼匹克氏症的藥企卻會發現，這種致命遺傳病的病程、症狀都缺乏足夠的研究。我們知道它是特定的基因突變導致膽固醇異常積累，繼而引發神經元死亡，患者會有包括神經系統發育遲緩在內的各種症狀。可是病人的症狀發展是什麼規律？當乙個孩子表現為吞嚥困難，另乙個則表現為說話不流利，是否意味著前者的疾病進展更快，病情更重，還是，這只是個體差異？
當這些最基本的疾病規律都不被知曉時，就算有乙個新藥可以進入臨床試驗且招募到一些患者，我們又如何判斷這個藥是否起了作用呢？我們甚至連判斷疾病惡化或緩解的標準都沒有！即便是高度專業化的現代醫藥研發，患者群體也不時展現出極為關鍵的推動作用。例如在20世紀80年代的愛滋病大流行時期，由於對愛滋病患者的偏見与歧視，藥企與監管機構都行動遲緩，正是患者們的努力推動才催動了hiv抗病毒藥的發展。
不同於當年愛滋病患者們做的更多是呼籲**、產業界、研究人員關注他（她）們罹患的疾病，如今，越來越多的病人組織開始更深度地參與到疾病研究甚至藥物研發之中。例如als的患者組織為很多研究出錢出力。2023年獲得fda批准的als新藥relyvrio背後就有als病人組織的大力支援。
在一些罕見病中由於傳統醫藥研發方式面臨的挑戰，我們也看到部分患者、患者家屬開始直接下場參與。例如美國企業家martine rothblatt因為女兒確診沒有有效**藥物的肺動脈高壓，創辦了united therapeutics。thomas gad看到得了神經母細胞瘤的女兒通過剛上市的免疫**（gd2單抗藥物）後得以存活後，建立了y mab公司，專門推進神經母細胞瘤的新藥研發、上市。
martine rothblatt。**維基百科對罕見病的研發來說，患者或患者家屬無論是以倡議者的身份還是更深度直接參與，帶來的最大貢獻或者說最大變化，應該是他（她）們的堅守。
對於傳統藥物研發的各個參與者：研究人員、醫生、藥企、醫藥監管部門，某個藥物的研發只是一項工作。如果一項工作不成功，那麼就換一項，甚至在開啟某項工作前，他們還會考量成功的概率，如果概率過低，不如根本就別做。
上述流程能部分地解釋很多罕見病的研究不足：科研人員不願意把自己的職業生涯綁在乙個沒多少人關注也很難拿到經費的冷門領域，藥企不願意進入乙個即便成功商業回報也因患者極少而非常有限的方向，監管部門很難對乙個知之甚少的疾病提出合理的管理標準。
但患者與患者家屬們不同，他（她）們不會去考慮另乙個更容易申請經費的領域，也不需要向投資人解釋為什麼投入乙個小眾市場。無論面臨多大困難，他（她）們都有一般研究人員、藥企管理人員以及***無法匹敵的動力，去堅持投入直到成功。在《we the scientists》中，曾經講過一對父母持之以恆地在每個凌晨4點收集孩子的晨尿樣本，並送到他們認為應該需要這個樣本的實驗室的故事。
對於很多被傳統科研圈忽視的罕見病來說，患者與患者家庭的這種執著與韌性恰恰是最寶貴的。像《we the scientists》書中的多位c型尼曼匹克氏症家長，努力查詢任何可能的**線索，不斷與研究人員溝通，甚至找尋學術會議裡與fda**交流的機會。這些努力也帶來了許多進展，包括一些藥物的同情用藥資料收集以及臨床試驗開展。當下的科技進步促使患者及其家人能更容易地介入到科研之中：網際網絡的興起讓非專業人士也能迅速查詢到大量科研資訊，而社交網路又讓很多病人得以互相交流，團結凝聚成乙個個自發的患者群。
但患者組織深度參與研發也有潛在的「風險」。他（她）們的立場、思維模式可能與科研傳統有沖突。例如，對於科學家們來說，研究疾病、尋找潛在新藥是乙個漫長的過程，今天所作的一切往往是為了未來的患者，並不指望能立刻幫助當下的病人。可對患者家庭來說，他（她）們有更強的急迫性，會希望立刻就能有藥物可用。
這就可能帶來研究路線上的衝突。《we the scientists》一書也描述了同樣致力於推動c型尼曼匹克氏症藥物研發的家長與科學家間的分歧甚至爭執。例如，乙個叫cyclodextrin的藥物在動物實驗裡展現希望，家長們期望能盡快將該藥物推進到臨床實驗中，而科學家們則認為需要更多研究才行。
患者組織與專業人員在藥物獲取渠道上產生分歧非常常見。如前文所言，罕見病患者與家屬會希望有機會嘗試新藥。但科學家會考慮新藥也可能有未知的毒***輕易讓患者試藥，蘊含著巨大風險。此外，當你考量的不只是眼前的病人，而是未來這個疾病的所有患者時，你也會變得更謹慎。
比如，隨意擴大尚缺乏證據的藥物使用人群，很多患者在不是嚴格控制、科學記錄資料的臨床試驗下接受**，這不會幫助我們積累藥物有效性的資料，甚至會阻礙臨床試驗的進行——患者會選擇不參與臨床試驗而直接用藥。最終可能讓必要的科學驗證變得更為緩慢，延緩藥物上市。
*：pixabay如何讓患者組織——包括患者以及患者家屬更好地融入科研圈，成為不僅地位平等，也有正面推動作用的夥伴，或許是未來罕見病的科研人員、藥品監管機構以及患者組織本身都需要思考的問題。
現在有越來越多的技術進步讓我們能針對極為罕見的疾病開發出藥物，例如，一些核酸藥物理論上完全可以做到徹底的個性化訂製，即便乙個疾病只有一位患者，也可以設計出藥物。但如何明確這樣的個性化藥物的有效性安全性？又如何推動此類患者極少的藥物研發？這些關鍵問題遠未解決。
我們面對的罕見病也逐漸分化為兩類。有的罕見病患者人數雖與常見的心血管疾病比要少很多，但憑著監管機構孤兒藥認證帶來的優待、藥品支付方在**上的通融，已經能吸引到足夠的科研、產業投入。比如脊髓性肌萎縮症（spinal muscular atrophy, sma），發病率約萬分之一，如今不僅有基因**、反義寡核苷酸（aso）以及傳統小分子藥物三類**方法，每一種也都獲得了商業上的成功。這類罕見病應該說已經具備了市場化路線，在現有的科研、藥物開發機制下可以做到市場的正向激勵。
可是像c型尼曼匹克氏症這樣全球患者只有幾百人的罕見病，從研發到藥品審批都還有太多缺陷，也更需要患者組織的深度協助。我們需要他（她）們的倡議來督促科研機構開展相關疾病的研究，也需要他（她）的協助來設計、開展必要的臨床試驗，甚至需要參考他（她）們的意見來尋找更適合這些疾病的藥品審批靈活度。
在這一過程中，科研人員、監管機構需要做的不僅是學會傾聽患者組織的意見，也需要學會把握科學底線。在一些罕見病中我們已經能看到部分藥企試圖靠患者講感人故事的方式逼迫監管機構放鬆審核標準。推動這些罕見病的研究需要患者、患者家屬的堅持與激情，但如果我們沉溺於感性之中，忽視科學所需的客觀性，那麼最終也會傷害這些患者、患者家庭。
隨著獲取資訊越來越便捷，患者、患者家庭更直接地介入醫療研究會越來越普遍，而醫藥研究的傳統參與者，從科研人員到藥企再到監管機構，也需要學習一項新課程：患者可能將不再單純是服務物件，而是對等的合作夥伴，我們不能再以高高在上的姿態宣稱會把患者的利益放在第一位，而要學會如何與這些最有熱情與毅力的合作夥伴相處。**自***知識分子撰文 | 周葉斌責編 | 李珊珊
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