人类的免疫系统在识别和清除细菌和病毒等外来入侵者方面发挥着至关重要的作用。特殊的免疫细胞（称为t细胞）通过识别细胞内的各种蛋白质来实现这一目标。这种能力可以帮助他们检测感染或疾病的迹象。t细胞是一种特定类型的t细胞，具有识别癌细胞上变异蛋白质的能力，最终够摧毁这些异常细胞。然而，在大多数患者中，尽管存在t细胞，癌细胞仍会持续存在并繁殖。
在科学**领域，关于t细胞不足以**癌细胞的理论集中在“衰竭”的概念上。它假设t细胞在对抗癌细胞时最初表现出强大的功能，但在反复接触后逐渐减弱，导致消除这些恶性实体的能力降低。在癌症**领域，免疫检查点抑制剂和car-t细胞**等免疫**展现出了巨大的潜力。它们给与恶性肿瘤作斗争的人带来了长期的缓解期。然而，值得注意的是，这些**策略常常无法在大多数患者中进行持久的**，其中t细胞耗竭成为一个突出的因素。
我们深入研究利用免疫系统对抗癌症的复杂性。像我们一样科学家同行一直在不断地研究控制t细胞对抗肿瘤有效性的潜在方法。在我们新发表的研究结果中，我们揭示了一个惊奇的发现：t细胞在遇到癌细胞后仅几个小时就会感到疲惫。当大多数患者收到癌症诊断时，他们的免疫系统已经与新生癌细胞接触了几个月甚至几年。我们通过实验重现早期的对抗过程，试图揭开t细胞最初面对肿瘤细胞时所展现的状况。
为此，我们使用了经过基因改造的小鼠，这些小鼠的设计目的是随着年龄的增长自然发展为肝癌，这反映了人类肝癌的进展情况。我们加入了可追踪的t细胞，专门用于识别肝癌细胞，使我们能够仔细检查这些t细胞的功能。此外，我们还密切观察了这些细胞内特定的基因随着时间的激活或者失效。使用这些相同可追踪的t细胞来研究它们在被李斯特菌感染的小鼠体内的反应。值得注意的是，这些小鼠体内，t细胞表现出强大的活力，能够有效地**受感染的细胞。通过仔细比较肿瘤内功能失常的t细胞和受感染小鼠的t细胞之间的区别，我们可以查明负责调节t细胞功能的关键蛋白质的遗传密码。
在小鼠体内，t细胞在与癌细胞对抗后的短短五天内，其基因组成就发生了完全的转变。最初，我们选择是将注意力集中在t细胞和癌细胞相遇后的早期，预计基因改变最小。该方法旨在查明t细胞功能障碍的主要调节因子。然而，令我们惊讶的是，我们在非常短的时间内遇到了一系列意想不到的结果，在它们遇到癌细胞后仅6到12小时，t细胞功能就出现了衰竭。这包括一系列遗传组成和基因表达的改变，数量达到数千个。
将t细胞与癌细胞的对抗和它们与受感染细胞的对抗进行了比较。我们发现了一个惊人的对比：与炎症相关的基因在与感染细胞混合的t细胞中表现出强烈的活跃状态，而在与癌细胞接触的t细胞中则保持相对休眠状态。我们试图揭示t细胞早期的进化过程。令人惊讶的是，随着时间的推移，这些最初的dna随着它们继续与癌细胞对抗而固化并加深。就好像功能失调的基因被刻录到了t细胞的身体中，形成了负面循环的发展模式。即使五天后我们将这些t细胞从肿瘤转移到无肿瘤小鼠体内，它们的功能障碍仍然存在。
肿瘤内的t细胞表现不仅仅是逐渐的衰竭。相反，他们从一开始就受到阻碍。罪魁祸首是癌细胞在其周围环境中发出负面信号，引发t细胞功能障碍。此外，缺乏炎症有益信号会阻止t细胞进入高速状态。目前，专业团队已开始寻求在t细胞遇到癌细胞时激活t细胞内的炎症通路，从而赋予它们通常在感染对抗中看到的活力。我们的愿望是，这种方法将增强t细胞更有效地消除癌症靶点的能力。
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